尼洛替尼是第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，广泛用于治疗新诊断的费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)或伊马替尼耐药或伊马替尼不耐受的Ph+ 慢性期（CML-CP）或加速期(CML-AP)患者。在尼洛替尼的关键3期ENESTnd（在新诊断的患者中评价尼洛替尼的疗效和安全性）研究的前5年随访期间，作为新诊断CML-CP的一线治疗，尼洛替尼的主要分子学缓解（MMR；BCR-ABL1≤0.1%[国际评分BCR-ABL1IS]）和深度分子学缓解（DMR；包括MR4[BCR-ABL1IS≤0.01%]和MR4.5[BCR-ABL1IS≤0.0032%]）优于伊马替尼。随访5年，尼洛替尼300 mg每日两次组54%的患者和尼洛替尼400 mg每日两次组52%的患者达到MR4.5，而伊马替尼组为31%（两组比较P<0.0001）。在随访的前5年，尼洛替尼组进展至加速期（AP）/急变期(BP)的发生率低于伊马替尼组。5年ENESTnd分析显示，尼洛替尼组心血管事件(CVE)的发生率高于伊马替尼组，尤其是尼洛替尼400 mg每日两次组。但总体而言，尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗的获益大于风险。2021年国际著名期刊Leukemia公布ENESTnd随访10年的数据了并获得7055次阅读量和32次引用量，深受读者喜欢与关注。研究背景
接受TKI治疗的CML患者的预期寿命与一般人群相当，可能持续治疗数十年。患者可能随年龄增长而发生合并症，也可能发生不同的长期TKI治疗相关不良事件(AE)。管理合并症和AE是长期治疗的一个重要方面。对于达到持续DMR的患者，无治疗缓解(TFR)可能是额外的治疗目标。为了全面评估尼洛替尼和伊马替尼在CML-CP患者中的长期获益和风险，本文报告了ENESTnd在随访≥10年后的最终结果。
研究方法
ENESTnd研究的核心阶段，是将新诊断CML-CP的患者随机分配，接受尼洛替尼300 mg每日两次(n=282)、尼洛替尼400 mg每日两次(n=281) 、伊马替尼400 mg每日一次(n=283)。长期分析的终点包括MMR、MR4和MR4.5的累积发生率、进展至AP/BP、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。
研究结果
至末例患者末次访视日期，尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别有107(37.9%)、99(35.2%)和99(35.0%)名患者完成研究并接受总体≥10年的治疗。
长期结局
尼洛替尼组进展至AP/BP的患者少于伊马替尼组。10年时，3组的PFS和OS相似。在根据基线年龄进行的10年结局分析中，尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组估计的10年OS分别为92.7%、94.5%和89.7%，≥60岁患者中分别为67.0%、69.4%和83.4%。估计的10年PFS在<60岁患者中分别为91.8%、94.1%和88.3%，在≥60岁患者中分别为63.7%、69.4%和83.6%。
尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别报告了32、23和29例研究期间全因死亡。总体上，最常见的死亡原因为CML、全身性疾病和感染。
分子学缓解
到第10年，尼洛替尼组累积MMR、MR4和MR4.5率高于伊马替尼组（图1）。
图1 累积分子学缓解率。(A)主要分子学缓解(MMR；BCR-ABL1IS≤0.1%)、(B)MR4(BCR-ABL1IS≤0.01%)和(C)MR4.5(BCR ABL1IS≤0.0032%)的患者累积比例。
5年时仍接受治疗的患者中按5年时分子学缓解显示的5～10年分子学缓解的变化表明：在尼洛替尼300 mg每日两次组，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，第10年分别有33.3%(2/6)、43.8%(21/48)和38.0%(35/92)的患者达到MMR、MR4和MR4.5。在尼洛替尼400 mg每日两次组，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，10年时分别有43.8%(7/16)、37.9%(25/66)和28.6%(30/105)的患者达到MMR、MR4和MR4.5。在伊马替尼组中，治疗5年时MMR、MR4和MR4.5的可评价患者中，在继续相同治疗的情况下，10年时分别有50%(7/14)、33.8%(22/65)和22.7%(22/97)达到MMR、MR4和MR4.5。
合并分析
合并两个尼洛替尼组的数据后，尼洛替尼组5年的MMR和MR4.5 (MMR，63.6%；MR4.5，31.1%)及10年的MMR和MR4.5 (MMR，40.7%；MR4.5，27.0%)均高于伊马替尼组5年的MMR和MR4.5 (MMR，49.1%；MR4.5，19.8%)及10年的MMR和MR4.5 (MMR，36.4%；MR4.5，21.2%)。尼洛替尼组至首次MMR的中位时间（8.41个月；范围，1.9~115.9），短于伊马替尼组（14.16个月；范围，2.8~95.6）。同样，尼洛替尼组至首次MR4.5的中位时间（37.65个月；范围：2.8~122.1）短于伊马替尼组（41.63个月；范围：7.5~122.6）。
无治疗缓解(TFR)
到第10年，尼洛替尼组的持续DMR率高于伊马替尼组。5年时尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组的TFR估计累积率分别为20.9%(95%CI，16.2~25.7%)、20.6%(15.9~25.4%)和11.0%(7.3~14.6%)，10年时TFR累积发生率分别为48.6%(42.7~54.4%)、47.3%(41.5~53.2%)和29.7%(24.4~35.0%)（图2)。
图2 TFR的累积发生率
安全性
两个尼洛替尼组最常见的非血液学AE为皮疹和头痛，而伊马替尼组最常见的为腹泻和恶心。在所有3组中，大多数非血液学AE为1/2级。伊马替尼组新发生或加剧的3/4级血液学异常比尼洛替尼组更常见（特别是淋巴细胞和中性粒细胞绝对值减少）。尼洛替尼组任何级别肝毒性的发生率高于伊马替尼组，任何级别心电图QT间期延长也比伊马替尼组更常见。尼洛替尼300 mg每日两次组、尼洛替尼400 mg每日两次组和伊马替尼组分别有46例(16.5%)、65例(23.5%)和10例(3.6%)患者报告CVE。KM估计的CVE率在5年时分别为10.6%、17.9%和3.2%，在10年时分别持续增加至24.8%、33.4%和6.3%；然而，在长期治疗的患者中，所有组在每年时间窗显示的新发CVE的发生率在各年中似乎相似。
研究结论
在ENESTnd研究中，对新诊断的CMP-CP患者进行了≥10年的随访，尼洛替尼显示了较高的累积分子学缓解率，较低的疾病进展和CML相关死亡率，以及增加的无治疗缓解(TFR)。总体疗效和安全性结果支持使用尼洛替尼300 mg BID作为最佳长期结局的一线治疗，尤其是在目标为TFR的患者中。在对患者进行管理的过程中，应仔细评估个体治疗目标背景下的获益-风险特征。
